金屬有機反應在連續(xù)流微通道反應器中應用
藥物合成中經常使用到丁基鋰、LDA(正丁基鋰(nBuLi)、二異丙基氨基鋰(LDA)、六甲基二硅氮化鋰(LiHMDS)、苯基鋰(PhLi)、正己鋰(n-Hexyllithium))等有機金屬試劑。該類反應試劑使用危險性高,容易著火。試劑本身易水解,對反應體系和操作技能要求比較高,易出現(xiàn)反應重復困難的情況。
有機金屬,是一種具有碳金屬鍵的物質,被用來形成有機化合物的碳-碳骨架,是有機合成中的重要原料,尤其在高效合成藥物中間體有廣泛的應用。在金屬有機化合物中,有機鋰的反應活性非常高,因此應用最多。然而,有機鋰的高活性也同時限制了其應用范圍,尤其是使用傳統(tǒng)的間歇釜工藝收到的限制比較多,原因如下:
1、有機鋰不穩(wěn)定,它們必須在很低的溫度下合成,溫度一高則容易發(fā)生分解;
2、有機鋰參加的反應往往是非常迅速的,并且伴隨著強放熱過程,在傳統(tǒng)的間歇釜反應器中很難控制,且存在較大安全隱患,所以有機鋰參與的反應往往需要非常低的溫度(比如低于-78℃);
3、有機鋰鹽過量時有可能導致沉淀物的形成,會給反應后處理帶來問題。
有機鋰反應是醫(yī)藥化工、精細化工領域中典型的低溫強放熱反應類型。但有機鋰試劑高度活潑,遇水遇氧易發(fā)生強放熱反應,因此在傳統(tǒng)間歇反應過程中需在極低的溫度下進行,且需要控制加料速度。反應中還存在反應選擇性低,不易控制,安全性差等問題。采用連續(xù)流微通道反應器改造的工藝,可從產品收率、能耗、安全等方面起到本質改善。微反應器技術具有比傳統(tǒng)間歇釜反應器高的傳質與傳熱系數(shù),可以精準控制各反應參數(shù),避免局部過溫引起有機鋰的分解和降低雜質的生成,可以大大提高工藝的穩(wěn)定性和安全性。
金屬有機反應通常需要采用液氮等方式控制極低溫度(如:-78℃)。然而,這并非反應本身要求控制的溫度,而是受到反應設備的傳熱局限性,為了減少反應熱點而采用了更低的反應溫度。在微反應器上,此類反應通常在-35℃附近即可實現(xiàn)很好的效果,選擇性往往有較大幅度提升。
金屬有機反應采用連續(xù)流微通道反應器優(yōu)勢
1. 無需超低溫,通常溫度>-35℃;
2. 反應時間短;
3. 雜質可控,收率高;
4. 大大提供安全性。
丁基鋰反應,金屬有機反應