光催化流動(dòng)過(guò)程激活簡(jiǎn)單的氣態(tài)烷烴，用于藥物雜環(huán)的原子經(jīng)濟(jì)后期烷基化。這種固有的可擴(kuò)展工藝采用廉價(jià)且豐富的原料來(lái)清潔地生成六種不同的衍生物，并可能對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)工作和制造產(chǎn)生變革性影響。

資料來(lái)源：? Prakash Chandra Tewari 等人，2025 年新工藝?yán)靡环N很少使用的試劑進(jìn)行藥物功能化 – 氣態(tài)烷烴

使先導(dǎo)化合物多樣化是優(yōu)化新候選藥物性能的重要步驟，特別是添加簡(jiǎn)單的烷基側(cè)鏈可以顯著增強(qiáng)其吸收、分布、代謝和排泄特性。然而，C1-C4 碳?xì)浠衔锉旧砗苌僭谶@種情況下使用。使用氣態(tài)試劑的困難，加上選擇性激活其強(qiáng) C-H 鍵的挑戰(zhàn)，意味著現(xiàn)有的烷基化方法通常使用有毒或功能強(qiáng)大的前驅(qū)體，而氣態(tài)烷烴則作為燃料燃燒。但是，隨著開(kāi)發(fā)更清潔的化學(xué)工藝和逐步淘汰化石燃料能源的壓力越來(lái)越大，人們正在研究將碳?xì)浠衔餁怏w重新用作試劑的方法。

對(duì)Timothy No?l來(lái)說(shuō)，流動(dòng)技術(shù)為這一難題提供了完美的解決方案。他在荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的團(tuán)隊(duì)探索了光化學(xué)氫原子轉(zhuǎn)移條件，以激活頑固的烷烴C–H鍵，并利用流動(dòng)反應(yīng)器的固有優(yōu)勢(shì)來(lái)精確控制氣液反應(yīng)?！傲鲃?dòng)和光化學(xué)結(jié)合得很好，但它也適用于氣體，”他說(shuō)道，“氣體無(wú)法移動(dòng)，也無(wú)法逸出，而且它離催化劑所在的液體非常近。因此，我們發(fā)現(xiàn)可以在室溫下斷裂[這些] C–H鍵?！?/span>

這個(gè)簡(jiǎn)單的裝置將氣體從一個(gè)可拆卸的罐子中鼓泡通過(guò)含有鐵催化劑和雜環(huán)底物的液相。在輻射下，激發(fā)態(tài)催化劑從烷烴氣體中提取一個(gè)氫原子，生成一個(gè)活性烷基自由基，該烷基自由基隨后迅速攻擊α位雜環(huán)，僅生成氫作為副產(chǎn)物。

四種不同的氣體——甲烷、乙烷、丙烷和丁烷——共生成六種產(chǎn)物，丙烷和丁烷分別形成兩種易于分離的異構(gòu)體。該團(tuán)隊(duì)隨后證明了該過(guò)程在多種雜環(huán)化合物中的普遍性，甚至使多種天然產(chǎn)物和藥物的后期修飾成為可能，包括咖啡因、抗癌藥物喜樹(shù)堿和殺蟲劑喹啉。

“范圍可能是這篇論文的優(yōu)勢(shì)之一，”西班牙圣地亞哥-德孔波斯特拉大學(xué)可持續(xù)催化研究員Martín Fa?anás-Mastral說(shuō)道?！捌涔倌軋F(tuán)耐受性相當(dāng)廣泛，而且他們能夠使用的分子的復(fù)雜性令人印象深刻?？刂品磻?yīng)條件在這里真的非常重要。”

他解釋說(shuō)，由于烷烴的C–H鍵非常惰性，反應(yīng)生成的任何產(chǎn)物都含有更多活性C–H鍵。因此，No?l的團(tuán)隊(duì)在高壓下使用了大量過(guò)量的試劑氣體，以根據(jù)概率而非反應(yīng)性來(lái)驅(qū)動(dòng)這些反應(yīng)的選擇性。但是，過(guò)量的氣體不會(huì)被浪費(fèi)?！叭绻尫艍毫?，氣體就會(huì)分離，然后就可以回收利用，”No?l說(shuō)道。

目前，該團(tuán)隊(duì)僅在毫克級(jí)上研究了該工藝，但已經(jīng)在探索公斤級(jí)的合成，以展示其在工業(yè)上的潛力。 “真正重要的是，你是否能跨越早期藥物研發(fā)與工藝化學(xué)之間的界限，我們認(rèn)為（這種方法）可以服務(wù)于這兩個(gè)領(lǐng)域，”No?l 說(shuō)道。

然而，Fa?anás-Mastral 提醒道，在這種化學(xué)方法適合大規(guī)模應(yīng)用之前，仍有一些障礙需要解決?！斑@些試劑非常便宜，來(lái)源也非常豐富，但確實(shí)，與這種條件控制相關(guān)的成本，以及高壓，都必須考慮。但我希望未來(lái)工業(yè)界能夠應(yīng)用這種方法，”他說(shuō)道。

盡管存在這些擔(dān)憂，Fa?anás-Mastral 仍然對(duì)這種活化未充分利用的烷烴原料所帶來(lái)的可能性感到興奮，并希望 No?l 的工作能夠激發(fā)人們開(kāi)發(fā)利用這些氣態(tài)試劑的新反應(yīng)。

References

PC Tiwari et al, ACS Cent. Sci., 2025, DOI: 10.1021/acscentsci.5c00468

Late-Stage Heteroarene Alkylation via Minisci Reaction with Gaseous Alkanes Enabled by Hydrogen Atom Transfer in Flow