苯炔和相關的芳炔是經典的高能物質，在合成中具有廣泛應用的悠久歷史。 然而，盡管有多種合成路線可用于生成芳烴及其前體，但考慮到安全性、可擴展性和可持續(xù)性，沒有一種路線是苯炔化學的理想入口。 在這里，我們報告了一種新的光化學流動工藝，可以高產率和高通量地生成苯炔前體，并且可以輕松分離出數克數量的產品。 該過程利用光激發(fā)硝基芳烴進行無催化劑光化學重排，其中涉及已完全表征的環(huán)狀羥胺中間體。 所得前體通過第二個光化學流動過程轉化為苯炔，在用疊氮化物和苯乙烯配合物捕獲時產生雜環(huán)目標。 值得注意的是，當苯炔前體與仲胺反應時，通過第三次光流轉化以良好的產率獲得了多種芳基三嗪。 這代表了合成這些物質的模塊化方法，避免使用具有潛在爆炸性的重氮鹽。 最終，與批量處理相比，使用單個高功率 LED 光源（365?nm，可調節(jié)輸入功率）的三種光化學流程具有明顯的優(yōu)勢。 此外，懸垂羧基的官能化形成生物相關的芳基三嗪基酰胺組突出了這些獨特且工業(yè)相關的三嗪實體的進一步應用。

芳炔是高反應性物質，在周環(huán)轉化、多組分過程和鍵插入反應中具有多種應用。為了促進苯炔的使用，可在溫和條件下活化的易于獲得的前體至關重要。 在這種情況下，最常見的前體是基于ortho-TMS aryl triflates (Kobayashi's precursor)。替代品是鄰氨基苯甲酸衍生物、鹵代苯以及新提出的使用鉈基團的形式脫氫。芳炔的生成和使用已被廣泛研究。 近年來得到了廣泛的探索，在批次 2b、和連續(xù)流模式中都有許多例子。使用連續(xù)流技術來有效生成和使用苯炔，以及學術界和工業(yè)界的一般合成化學，可以解釋為 與批處理相比，它具有眾多優(yōu)勢。 這些涉及有效混合、安全使用高反應性和/或有毒物質，以及多個反應伸縮的可能性。 特別是在光化學領域，流式處理有助于實現更可持續(xù)的方案，具有更好的產量和更高的生產率，因為 對微通道進行有效且均勻的照射。

最近，作者利用流動化學通過在光化學條件下生成和衍生苯炔來實現光化學和反應中間體的結合。 使用的首選苯炔前體(E)-2-(3-acetyl-3-methyltriaz-1-en-1-yl)benzoic acid (2?a)。 這項初步研究確實克服了與使用苯炔相關的一些傳統(tǒng)問題，例如由于過程放熱而導致的可擴展性困難，以及通過使用有利于化學計量化學試劑的光來活化前體。 然而，前體的合成仍然是本研究中耗時的部分，因為需要幾個步驟，且產率適中且產物分離困難。 此外，在芳基部分上引入不同的取代基并不容易。 為了開發(fā)一種更可靠的方法來獲取合適的光不穩(wěn)定苯前體，我們發(fā)現了一種有趣但被忽視的方法，即o-nitrobenzaldehyde N-acylhydrazones (1?a–c) 可在光化學條件下用作苯炔前體（方案?1）。 然而，Maki 及其同事啟發(fā)我們研究的原始報告強調了四環(huán)素和苯炔之間的環(huán)加成反應的產率很低，因此主要通過副產物（例如乙酰胺）的形成來檢測。 由于這表明傳統(tǒng)的間歇式條件不適合合成這種材料來合成苯炔，我們認識到需要努力利用現代流動技術與光化學處理相結合來實現這種有趣的方法。

Scheme 1 Previous uses of o-nitrobenzaldehyde N-acylhydrazones in batch and current work.

鑒于最近的研究展示了光激發(fā)硝基芳烴在不同氧化應用中的合成價值，因此我們希望研究光化學制備的連續(xù)過程以及隨后使用的取代苯類物質組是否會建立這樣一種方法作為一種有吸引力的替代方法 促進進入這一重要領域。

Scheme 2 形成芐炔前驅體的流動反應方案。

Scheme 3 芐炔前體在光化學轉化中的范圍。

苯炔形成

下一步涉及證明新形成的前體根據我們之前的方案在光解時產生苯炔。8 用（疊氮基甲基）苯測試化合物 2?b 和 2?c，與模型底物 2?a 相比，獲得了類似的結果（產率分別為75 % 和 67%）。 然而，化合物 2?d–f 形成相應的環(huán)加合物的產率較低，表明氮原子上烷基的重要性。 此外，方案?5 顯示了使用取代的苯炔前體和兩個模型偶聯配偶體時的結果。 選擇疊氮化物和悉尼酮作為代表性偶聯配偶體以形成官能化雜環(huán)。 產率適中，這可以通過相關苯甲酸衍生物的分離來解釋，表明氮和二氧化碳的損失以不同的速率發(fā)生，而不一定產生苯類物質本身。 這種行為之前在相關鄰氨基苯甲酸種類的文獻中已有描述。在所有相關情況下，都觀察到了區(qū)域異構體的混合物，其比率與文獻中描述的 3?c13 和 3?h 的比率相似，除了 3 e，觀察到對一種異構體的偏好（3:1，與報道的 1:1 相比）。15 盡管取代三環(huán)吲唑的產率適中，但這些支架代表了新穎且易于獲得的結構，對藥物化學家具有潛在的興趣。

苯甲炔的形成和誘捕

三嗪合成

最后，我們希望報告一種基于光化學胺取代過程的新型三嗪合成方法，該過程由連續(xù)流動方案促進。 三嗪作為胺和重氮鹽的保護基團具有多種用途。 特別是，它們在保護苯胺和選擇性區(qū)分仲胺和伯胺方面發(fā)揮著重要作用。 制備這些結構的最常見方法是通過將苯胺轉化為芳基重氮鹽并隨后與伯胺或仲胺反應，或者通過疊氮化物的烷基化。 芳基三嗪部分可以被許多不同的基團取代，例如疊氮化物、鹵化物、羥基、腈、炔烴和芳烴。 此外，三嗪是眾所周知的具有藥用價值的化合物，因為它們能夠烷基化 DNA， 作為有效的抗癌劑、抗真菌劑、止吐劑和抗菌劑具有不同的應用。然而，在芳基三嗪的鄰位上存在作為多功能功能手柄的羧酸在文獻中幾乎沒有報道。 這可能表明中間重氮鹽存在爆炸分解的潛在風險。

研究發(fā)現，在仲胺存在下，在其他類似的光化學條件下照射苯炔前體，可通過乙酰胺基團的形式取代產生指定的三嗪。 Jewet 和同事還觀察到，這些條件在紫外線照射下會產生重氮物質而不是苯自由基。在這種情況下，適當的 pH 控制對于實現所需的生物共軛應用至關重要。 在我們的例子中，水溶液的存在不會影響反應，但羧酸部分可能在研究的例子中發(fā)揮作用，即。 例如，通過與胺伙伴形成鹽。 由于假定的重氮中間體在光化學條件下高度不穩(wěn)定，我們認為開發(fā)具有嚴格停留時間控制的連續(xù)流動工藝對于在未來應用中開發(fā)這種新反應性至關重要。

總之，我們提出了一種新的流程方案，利用高功率 LED (365?nm) 在單個光化學步驟中合成不同的苯炔前體。 該方法不含金屬和光催化劑，可以很容易地擴展到克量，并且適用于以其他方式難以合成的廣泛目標。 潛在的機制涉及通過光激發(fā)硝基芳烴通過環(huán)狀羥胺物質進行光化學重排。 所得的羧酸以良好的產率分離，并且已證明可擴展性。 光解后，苯炔物質被釋放，與苯乙烯和疊氮化物發(fā)生偶聯反應，形成苯并三唑和三環(huán)吲唑。 此外，苯炔前體可以在新型連續(xù)光化學過程中轉化為各種合成上有用的三嗪。 至關重要的是，這代表了一種新的、直接的方法，可以以良好的產率獲得多種三嗪系統(tǒng)，并且無需潛在爆炸性重氮鹽的干預。 這些鄰芳基三嗪及其相應的酰胺具有生物相關性，因為三嗪部分是當前藥物中未充分利用的有趣基序。 通過連續(xù)流處理實現安全性、穩(wěn)健性和可擴展性。

原文信息

Modular Photochemical Flow Synthesis of Structurally Diverse Benzyne and Triazine Precursors （2023）

https://doi.org/10.1002/adsc.202300414